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Thérapie Tinidazole pour métronidazole-Resistant Vaginal trichomonase JD Sobel 1. P. Nyirjesy 3. et William Brown 2 1 Division des maladies infectieuses, Hôpital Harper, Detroit 2 Département de pathologie, Detroit Medical Center et Wayne University School of Medicine État, Detroit 3 Département d'obstétrique et de gynécologie, School of Medicine, Philadelphie reprints Université Temple ou par correspondance: Dr. JD Sobel, Div. des maladies infectieuses, Hôpital Harper, 3990 John R, Detroit, MI 48201 (jsobelintmed. wayne. edu). Traitement Résumé des patients atteints de métronidazole réfractaire trichomonase vaginale constitue un défi thérapeutique majeur, et les options de traitement sont extrêmement limitées. Bien que la majorité des patients infectés par le trichomonas, qui démontrent réduit la sensibilité in vitro au métronidazole, de répondre à haute dose, mais les schémas mal tolérés de métronidazole, l'échec clinique est pas rare. Nous rapportons un taux de guérison de 22 (92) de 24 patients atteints de trichomonase réfractaire traités avec des doses élevées de tinidazole orale et vaginale. Cette série comprend 15 cas avec une augmentation des valeurs minimales en létales de concentration in vitro de metronidazole. Tinidazole, malgré les fortes doses utilisées, a été très bien toléré, avec peu d'effets secondaires. paromomycine topique a été efficace dans 7 (58) de 12 patients traités, mais les réactions indésirables vulvovaginales locales fréquentes empêchait l'utilisation extensive. rapports généralisés de résistance au métronidazole et les options de traitement limitées mettent l'accent sur la nécessité pour les agents de trichomonacides supplémentaires. On estime que 170 millions de cas de trichomonase vaginale se produisent chaque année dans le monde entier 1, avec 3 millions de cas signalés aux États-Unis. La prévalence dépend de la population de patients sélectionnés, avec de faibles taux (5) dans les cliniques de planification familiale à extrêmement taux élevés (5075) chez les travailleurs du sexe, dans les cliniques de MST, et dans les pays non industrialisés 1. 2. Historiquement, contrairement à Neisseria gonorrhoeae et les infections à Chlamydia trachomatis, qui ont été liés à l'endométrite, les maladies inflammatoires pelviennes, grossesse extra-utérine, et l'infertilité, la trichomonase vaginale a été relativement banalisé et n'a reçu que peu d'attention. Plus récemment, la trichomonase a été associée à une naissance prématurée 3. 4 et la transmission du VIH 5. 6 donc, l'éradication de cette infection généralisée est devenue une plus grande priorité, en particulier dans les pays sous-développés avec des taux élevés de la trichomonase vaginale et la transmission hétérosexuelle du VIH 5 7. Dans le monde entier, la famille de la drogue nitroimidazole est resté le seul groupe efficace et disponible des agents pour le traitement systémique de la trichomonase vaginale. Le médicament approuvé seulement disponible aux États-Unis pour le traitement de la trichomonase est le métronidazole, prescrit comme une dose orale de 2 g seul ou en cours de 7 jours de 500 mg deux fois par jour avec un taux de guérison attendu de 90 8. trichomonase métronidazole résistant est en aucun cas un phénomène nouveau: il a été observé depuis presque aussi longtemps que le métronidazole a été utilisé pour cette indication. Bien que la résistance au métronidazole a été considérée comme rare, le traitement de ces rares patients qui ne répondent pas au traitement est extrêmement problématique pour les médecins et est associée à d'énormes souffrances du patient. Nous rapportons notre expérience avec 33 patients adultes de sexe féminin avec le métronidazole résistant à la trichomonase vaginale, dont 24 ont été traités avec tinidazole, un autre membre du groupe nitroimidazole. Patients et méthodes Nous avons réalisé une étude rétrospective des dossiers des patients vus aux Cliniques vaginite dans le centre médical de Detroit et Temple University Medical Center (Philadelphie) à partir de Janvier 1996 à Décembre 2000. Les patients qui répondaient à la définition du métronidazole résistant à la trichomonase vaginale cas étaient sélectionné pour une étude plus approfondie. trichomonase métronidazole résistant a été définie cliniquement comme l'absence de réponse à la thérapie conventionnelle avec métronidazole par voie orale, 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours (dose totale, 7 g). Les patients chez qui le traitement a échoué et pour qui la réinfection d'un partenaire sexuel était une possibilité ont été exclus de la définition de cas. L'absence de réponse a été définie comme la persistance ou la récidive (dans les 28 jours) des symptômes et des signes de vaginite ainsi que les caractéristiques de laboratoire de confirmation suivantes de la trichomonase vaginale: haute pH vaginal, le nombre de leucocytes polynucléaires augmenté, et une visualisation de trichomonas motiles par microscopie. Trichomonas cultures in vitro dans des échantillons individuels ont été réalisées à l'aide de diamants milieu modifié (Remel) ou le système de culture de télévision InPouch (Biomed Diagnostics). concentrations trichomonas minimales létales (de MLCS) de métronidazole ont été mesurés en aérobiose dans un milieu de diamants qui contenait 0,75 g / ml, 1,5 g / ml, 3,1 g / ml, 6,2 g / mL, 12,5 g / mL, 25 g / ml, 50 g / ml, 100 g / ml et 200 pg / ml de métronidazole, et ils ont été examinés à 24 heures et 48 heures pour la présence de trichomonas motiles 9. 10. Une souche témoin de Trichomonas vaginalis American Type Culture Collection (ATCC), 30001 (MLC, 0,5 g / ml) a été utilisé dans toutes les études. Chez 12 patients, l'administration intravaginale de 5 g paromomycine (250 mg / g) un traitement, tel que décrit ailleurs 11, a été prescrit une fois par jour pendant 14 jours. Tinidazole a été utilisé dans 2 régimes différents. A Detroit, tinidazole orale a été prescrit à la dose de 500 mg q. i.d. conjointement avec tinidazole intravaginal (mêmes comprimés oraux), 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours (dose totale, 42 g). À Philadelphie, une dose légèrement supérieure est composée de tinidazole orale, 1 g t. i.d. et tinidazole vaginale, 500 mg t. i.d. également pendant 14 jours (dose totale, 63 g). Parce que tinidazole est pas actuellement disponible dans le commerce, les comprimés ont été faites par une entreprise de formulation privée. Tous les patients ont été observés immédiatement après l'achèvement du traitement et encore 4 à 6 semaines plus tard. Les patients ont été considérés comme guéris si tous les symptômes et signes de la trichomonase vaginale résolue avec la thérapie et les patients ont eu des résultats négatifs de la microscopie au moins 4 semaines après la fin du traitement. Dans la majorité des patients, une culture de suivi a été effectué. Les patients ont également été chargés d'informer les enquêteurs si les symptômes sont revenus après la dernière visite de suivi. Résultats d'examen des dossiers médicaux a révélé 33 cas (24 à Détroit, 9 à Philadelphie) de trichomonase métronidazole résistant vu pendant une période de 5 ans (1996-2000). L'âge moyen des patientes était de 37,2 ans (extrêmes, 2558 ans). analyse démographique raciale a révélé 15 afro-américaine, hispanique 1, et 15 femmes blanches (race était inconnue pour 2 femmes). La durée médiane des symptômes vulvovaginales était de 15,9 mois (plage, 4 mois à 15 ans) Les praticiens visés 76 des femmes qui avaient déjà eu trichomonase résistants diagnostiqués, et 24 des femmes ont été visées en raison de la vaginite réfractaire d'étiologie inconnue. Avant le transfert, tous les patients avaient reçu et ne pas répondre à de multiples cours de métronidazole par voie orale, y compris des régimes à dose unique de 2 g et des schémas classiques de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours (dose totale, 7 g). Plus de la moitié des patients avaient reçu des cours supplémentaires de dose divisée thérapie métronidazole élevée de plus de 20 g, et 6 patients ont reçu des cours de métronidazole totale dose supérieure à 40 g. Deux patients atteints de trichomonase résistants ont été guéris avec le métronidazole seulement. Un patient à Detroit a répondu à métronidazole par voie orale, 500 mg q. i.d. pendant 14 jours (dose totale, 28 g), et 1 patients à Philadelphie a été guéri avec métronidazole par voie orale, 1 g par voie orale t. i.d. pendant 14 jours, avec 500 mg t. i.d. vaginale, également pendant 14 jours (dose totale de métronidazole, 63 g). Douze patients ont reçu 13 cours de paromomycine 5 patients ne répondent pas au traitement et 7 (58) ont été guéris. Vingt-quatre patients (dont 5 patients qui ne répondent pas à la paromomycine) ont été traités avec les schémas à doses divisées de tinidazole orale et vaginale. Cures ont été obtenus chez 22 patients (92). Sur les 2 patients qui ne répondent pas au traitement, 1 a été guéri avec un deuxième cours qui combine tinidazole orale et vaginale paromomycine pendant 14 jours. Elle avait également auparavant pas répondu au traitement par paromomycine seul. Seulement 1 patient, de façon répétée n'a pas répondu à plusieurs cours de tinidazole (MLC, 30 g / ml). Paromomycin a été associée à une fréquence élevée d'effets secondaires locaux à Detroit (4 sur 6 femmes), ces excoriation vulvovestibular inclus et ulcération. Dans 1 cas, une ulcération vestibulaire locale était si grave qu'il était accompagné d'une rétention urinaire, et le patient a dû être hospitalisé. À Philadelphie, une formulation identique de paromomycine qui avait été préparé dans une pharmacie différente a été utilisée, et moins d'effets secondaires ont été rencontrés. Haute-dose tinidazole orale a été très bien toléré, et aucun patient n'a interrompu le traitement en raison d'une intolérance gastro-intestinale. La sensibilité in vitro des isolats de T. vaginalis au métronidazole a été déterminée chez 15 patients. Les résultats sont présentés dans la figure 1. La médiane MLC était de 32,5 g / mL, avec une gamme de 6,25200 g / ml, telle que mesurée dans des conditions aérobies. Le MLC pour la souche témoin de T. vaginalis ATCC 30001 était de 0,5 g / mL. Résultats de la sensibilité in vitro des isolats de Trichomonas vaginalis au métronidazole chez 15 patients. , Isolements, souche témoin (American Type Culture Collection 30001 concentration létale minimale, 0,5 g / uL). résistance Discussion Trichomonas au métronidazole a été signalé dans les 2 ans de son introduction et a été rapportée dans de nombreuses régions du monde. Parce qu'il n'y a pas de données de surveillance continue de la trichomonase vaginale et la réponse clinique et microbiologique à un traitement, des données précises en ce qui concerne l'incidence de la résistance au métronidazole sont rares. En outre, il n'y a pas de définitions uniformes de T. vaginalis in vitro ou in vivo de résistance au métronidazole. En 1991, Lossick et Kent 2 estime que la résistance de haut niveau au métronidazole (MLC, aucun des 3 patients a été guéri par la dose unique de 2 g habituelle de métronidazole. Deux patients ayant un faible niveau de résistance in vitro ont été guéris par le traitement avec - dose divisée métronidazole par voie orale, 500 mg bid pendant 7 jours. Aucun isolat avait une résistance modérée ou élevée au métronidazole. Ces résultats indiquent que la résistance de haut niveau au métronidazole est extrêmement rare. faible niveau-résistance in vitro est similaire rare, mais les patients atteints faible niveau de résistance in vitro peut être guérie avec un traitement conventionnel à dose divisée métronidazole donnée pendant 7 jours (dose totale, 7 g). Plusieurs autres études ont montré une grande prévisibilité pour la réussite du traitement clinique ou l'échec avec le métronidazole oral sur la base d'une faible et haute MLC Extrêmes 2. 10. 12. 14. Cependant, ces mêmes études indiquent un chevauchement considérable entre les CLM et les résultats du traitement avec CLM intermédiaires et même avec un faible niveau de résistance in vitro 2. 10. 12. Ainsi, beaucoup considèrent la résistance métronidazole être un diagnostic clinique effectué sur la base d'un patient conforme à l'absence de réponse à un traitement approprié, après la réinfection a été exclue. En outre, la littérature est remplie de rapports anecdotiques et grandes séries des patients dans lesquels la résistance semble métronidazole relative et peut être surmonté avec des doses croissantes du médicament 2. 15 19. Par conséquent, les centres actuels de lignes directrices pour les patients qui ne répondent pas au traitement métronidazole Disease Control and Prevention (CDC) recommandent la réadministration de métronidazole à une dose de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours (dose totale, 7 g), puis 2 g de métronidazole par jour pendant 35 jours, le cas échéant 8. Chez les patients qui ne répondent pas à ce régime, l'augmentation des doses de métronidazole peut encore effectuer avec succès une cure. Dans une série de 31 cas réfractaires de la trichomonase vaginale préalablement traités avec une variété de schémas de métronidazole, Lossick et Kent et 2 Lossick et al. 12 guéri la plupart des patients, soit métronidazole, 2 g par jour pendant 3 à 7 jours (dose totale, 14 g), ou éventuellement avec l g t. i.d. combinée avec intravaginale 500 mg par jour pendant 14 jours (dose totale de 49 g). Le facteur limitant dans la plupart des patients était la tolérance gastro-intestinale du métronidazole par voie orale, en particulier des nausées limitant la dose. Dans de rares cas, les enquêteurs ont eu recours à iv haute dose métronidazole, bien que des nausées et des vomissements peuvent encore se substituer et le traitement peut être associée à des convulsions et l'encéphalopathie 20. Au moins 1 échec bien documenté avec le métronidazole par voie intraveineuse a été rapporté 16. Thérapie à forte dose de métronidazole, en particulier lorsque prolongé, est également associée à d'autres complications importantes, y compris la pancréatite, la neutropénie et la neuropathie périphérique 13. 16. Gillette et al. 21 récemment rapporté des résultats similaires à ceux décrits par Lossick et Kent 2, Muller et al. 10 et Lossick et al. 12, dans la plus grande série de cas jamais réalisé, qui a utilisé les données du patient et isole à partir de 195 cas de trichomonase métronidazole résistant recueillies par la CDC au cours d'une période de 14 ans à partir de 38 états et 2 pays étrangers. Sur les 195 isolats, 17 (8,7) étaient sensibles in vitro au métronidazole, 13 (6,7) étaient légèrement résistants (MLC, 50100 g / ml), 46 (23,6) étaient modérément résistants (MLC, 100200 g / mL), et 119 (61) ont une résistance au métronidazole de haut niveau (MLC, 400 g / mL). Le traitement initial consistait en métronidazole 2 g par jour pendant 35 jours. Les patients qui ne répondent pas au traitement ont été retraités et, des 82 patients avec des résultats connus de traitement, la plupart ont été guéris (79) avec le régime Lossick de métronidazole par voie orale, 3 g par jour et par voie vaginale pendant 14 jours (dose totale, 49 g ). Résistance au métronidazole a été largement distribué géographiquement, et aucun regroupement ou temporelles tendances chez les patients ont été observés. Parce que les niveaux de métronidazole sériques de pointe sont plus élevés après un traitement à dose unique qu'ils sont la thérapie après-dose divisée, le fait que les femmes ayant une résistance faible et de haut niveau peuvent être guéris avec un traitement à dose quotidienne prolongée (soit 12 g par jour) pour 14 jours donne à penser que la durée du traitement est critique. Chez les patients qui ne répondent pas à la thérapie de métronidazole à haute dose, une variété de régimes ont été évalués pour l'efficacité possible, avec un succès rare ou occasionnel. Ceux-ci comprennent le sulfate de zinc, povidone-iode douche, arsenicaux, nonoxynol-9 crème, mébendazole, l'albendazole, furazolidone et rifabutine 22 27. Ces agents, bien qu'ils démontrent considérable de l'activité in vitro, ont été cliniquement décevant. Tinidazole, comme le métronidazole, est un 5-nitroimidazole avec une activité contre les bactéries anaérobies et les protozoaires 28 29. La demi-vie tinidazole d'élimination plasmatique est d'environ deux fois celle du métronidazole (1214 h contre 67 h) 7. 28. Cliniquement, le tinidazole a été démontré que le dosage équivalent à avoir une efficacité globale contre la trichomonase qui est égale à celle de métronidazole. Les études in vitro indiquent que les niveaux tinidazole MLC sont systématiquement plus bas que sont celles de métronidazole 28. Par ailleurs, l'analyse des trichomonas récupérés chez des patients réfractaires au métronidazole montre que certaines souches de Trichomonas sont plus sensibles à tinidazole que ne le sont les autres. Les effets secondaires et des complications sont de nature comparable à celle du métronidazole, mais plusieurs rapports indiquent une plus faible incidence et la sévérité 30 réduite. Pour l'anecdote, plusieurs chercheurs ont éradiqué la trichomonase vaginale cliniquement réfractaire avec tinidazole dose élevée après avoir échoué à plusieurs reprises avec des doses élevées de métronidazole 2. 21. 31 33. Bien que certains chercheurs ont montré aérobies MLC significativement plus faible pour tinidazole par rapport à celles du métronidazole, de grandes différences in vitro ne sont pas toujours évidente, même chez les patients guéris avec tinidazole 33. Dans la présente étude, 23 (92) des 25 femmes ont été traités avec succès avec un seul cours de tinidazole, et 1 des 2 qui n'a pas répondu au traitement ont répondu à un deuxième cours en combinaison avec la paromomycine topique (24 96 de 25 femmes ). Par conséquent, seul 1 patient qui n'a pas répondu à un traitement a été rencontrée, et tinidazole était remarquablement bien toléré. Bien que Lossick et Kent 2 ont conclu que la majorité des cas résistants cliniquement de trichomonase répondrait à des doses croissantes de métronidazole, ils ont néanmoins également démontré que, lorsqu'ils traitent avec des souches hautement résistantes (MLC, 400 g / ml), les patients souvent ne répondent pas aux traitement métronidazole, malgré avoir reçu des doses orales élevées dépassant une durée totale de 40 g. Dans leur rapport, 5 6 femmes qui ont répondu à tinidazole n'a pas répondu à un cours de 40 g de métronidazole. Paromomycin a été précédemment rapporté pour être utile dans la gestion de la trichomonase résistant à 11. 34. Il a été utilisé assez efficacement (taux de guérison, 58) chez 12 patients et reste une option importante cependant, les effets secondaires locaux étaient considérables et peut être très grave. Cette étude a plusieurs limites. Notre enquête était une revue rétrospective des dossiers médicaux plutôt que, une étude prospective randomisée de tinidazole comparativement à des doses équivalentes de métronidazole administrées par voie orale et vaginale. In vitro métronidazole niveaux du MLC dans cette étude, mais significativement plus élevé que ne l'étaient celles mesurées avec la souche témoin, n'a pas démontré les niveaux du MLC de 400 g / mL précédemment rapporté et très probablement refléter la technique utilisée et l'absence d'une souche de référence résistante de contrôle . Nous ne pouvons pas affirmer sans équivoque que l'administration orale et vaginale de métronidazole dans un régime qui a dépassé une dose totale de 40 g peut-être pas de même durci au moins quelques-uns des patients qui ne répondent pas à un cours de dose totale de 7 g de métronidazole oral. Néanmoins, la plupart des patients de notre étude avaient considérablement reçu plus de 7 g de métronidazole dans les cours classiques, et aucun avaient répondu à des cours répétés de métronidazole. Compte tenu de la rareté de ces cas (6 par an dans 2 centres), la faisabilité d'une étude prospective randomisée, en double aveugle est petit. De même, la dose optimale ou minimale de tinidazole pour les cas qui sont cliniquement résistantes au métronidazole est nullement établie. Les patients à Detroit ont reçu une dose totale de 42 g de tinidazole, contrairement à 63 g de Philadelphie. Parce que les taux de guérison étaient identiques, on peut supposer que le régime à dose plus élevée est inutile. Cependant, il est concevable que des vitesses de durcissement élevées similaires peuvent être obtenus avec des doses plus faibles de tinidazole. En outre, la contribution de tinidazole vaginale en plus du traitement par voie orale à haute dose est inconnue. Le schéma utilisé a été choisi de manière empirique et sur la base de désespoir face à l'échec répété avec des doses même héroïques de métronidazole systémique. Une autre limitation de cette étude était que, même si un résultat de culture positive a été obtenue dans presque tous les patients, tests in vitro de sensibilité dans au métronidazole ont été obtenus en seulement 15 patients, et seulement 3 patients ont été testés pour leur sensibilité à tinidazole. Ainsi, nous sommes incapables de montrer que les patients qui ne répondaient pas au métronidazole et qui avaient des valeurs de MLC élevées à métronidazole, qui par la suite ont été guéris avec tinidazole, avait en fait plus faible dans les valeurs du MLC in vitro avec le tinidazole. Ainsi, cette étude ne parvient pas à fournir des preuves in vitro de la résistance métronidazole sélective et conservé tinidazole sensibilité parmi les Trichomonas résistants cliniquement isole. Ce qui est nécessaire est un système national de surveillance des patients qui répondent à la définition d'un cas acceptable de la résistance métronidazole qui est basée sur des critères cliniques et de laboratoire, y compris les tests in vitro des isolats à la fois le métronidazole et le tinidazole. Par la suite, les patients randomisés pour recevoir un traitement en aveugle de tinidazole dans divers dosages au moyen d'un ou des deux voies d'administration. Parce que cette étude rétrospective n'a pas été conçu pour être une enquête épidémiologique, on n'a pas découvert de nouvelles informations sur la pathogenèse de la trichomonase métronidazole résistant. Ni nous sommes en mesure d'estimer l'incidence de la trichomonase résistante aux médicaments. Notre propre expérience établit que nous rencontrons une résistance plus fréquemment, mais cela peut être le résultat d'un exercice ou d'un renvoi 35 biais. Les hypothèses actuelles qui ont incriminés (1) métronidazole générique (2) généralisée, l'utilisation inappropriée de métronidazole topique moins biodisponible ou restent entièrement spéculative. Rien n'a été dit sur le rôle de traitement des partenaires des femmes avec trichomonase résistant. Presque tous les patients de cette étude avaient été célibataire pendant plusieurs mois avant de recevoir un traitement curatif. le traitement du partenaire Erratic avec tinidazole a été donné dans cette étude. En résumé, la trichomonase vaginale, quand chronique et réfractaire, est associé à la souffrance et une morbidité considérable et est pas rare. Haute-dose tinidazole systémique et vaginale seule a réussi à éradiquer sévère trichomonase vaginale cliniquement métronidazole résistant dans 92 des patients traités. Malgré les fortes doses utilisées, tinidazole était extrêmement bien toléré et semblait sûr. Cette étude met l'accent sur la nécessité d'un registre national pour suivre les tendances de la résistance et de permettre la collecte des patients pour l'inscription dans des études prospectives, randomisées de nitroimidazoles et d'autres nouveaux agents trichomonacides. La CDC offre des tests de sensibilité aux antimicrobiens et l'orientation thérapeutique pour les cas qui sont susceptibles d'être résistants aux agents antimicrobiens. Les médecins avec les patients qui ne répondent pas aux schémas thérapeutiques standard peuvent accéder à ce service en appelant la Division des maladies sexuellement transmissibles Prévention à la CDC, au numéro de téléphone 404-639-8363. Ce service aide non seulement les cliniciens dans les décisions thérapeutiques, mais agit comme un système de surveillance informelle. Reçu 26 Janvier 2001. Révision reçue le 27 Avril, 2001. 2001 par l'Infectious Diseases Society d'Amérique Références