Minocycline 101

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Le traitement adjuvant avec minocycline pour la schizophrénie (Le MINOS Trial): protocole d'étude pour un essai randomisé Résumé Contexte La schizophrénie à double insu contrôlée par placebo, on entend une maladie du cerveau hétérogène avec chevauchement dimensions des symptômes. La dimension négative des symptômes, avec ses manifestations protéiformes cognitives, répond mal au traitement, qui peut être un défi particulier dans les pays où la thérapie clozapine ne sont pas disponibles. Les données préliminaires indiquent que la minocycline peut être complément bénéfique dans le traitement de la schizophrénie: positif, négatif, et les symptômes cognitifs. Dans cette étude, nous cherchons à évaluer l'efficacité de la minocycline adjuvante pour soulager les symptômes de la schizophrénie chez les patients qui ont échoué à répondre à un essai thérapeutique de médicaments antipsychotiques. Méthodes L'étude est un groupe parallèle, en double aveugle, contre placebo randomisé contrôlé. Les participants seront des adultes (âgés de 18 ans et plus) avec le premier épisode ou un épisode de rechute de la schizophrénie de moins de 5 ans la durée. Les patients qui ont échoué à montrer une réponse thérapeutique adéquate à au moins un médicament antipsychotique donné pour un minimum de 4 semaines seront recrutés dans un hôpital psychiatrique à Addis-Abeba et une clinique de psychiatrie à Butajira, Ethiopie. Un total de 150 participants (75 dans chaque bras) sera nécessaire pour détecter une différence moyenne de cinq points entre les bras d'intervention de réglage pour la sévérité initiale des symptômes, à 90 puissance et 95 confiance. Les patients dans le bras d'intervention recevront minocycline (200 mg / jour par voie orale) ajoutée sur les réguliers médicaments antipsychotiques participants sont déjà sur. Ceux dans le bras placebo recevront un composé inactif identique en apparence physique à la minocycline. L'intervention sera offert pendant 12 semaines. Le diagnostic sera établi selon les critères opérationnels pour la recherche (OPCRIT). mesure du résultat primaire sera un changement dans la sévérité des symptômes mesurés en utilisant le positif et l'échelle de syndrome négatif pour la schizophrénie (PANSS). Les critères secondaires comprendront des changements dans la gravité des symptômes négatifs, proportion rémission, et le niveau de fonctionnement. après l'intervention si les changements sont maintenus seront également mesurés (PANSS). évaluation clé pour le résultat principal sera effectué à la fin du procès (semaine 12). Une évaluation post-intervention sera effectuée 4 semaines après la fin de l'intervention (semaine 16) afin de déterminer la durabilité du changement. Enregistrement de première instance Mots-clés minocycline Schizophrénie Intervention Essai clinique Ethiopie Contexte La schizophrénie est un trouble mental sévère associée à une morbidité et une charge importante. Pour de nombreuses personnes, il provoque une incapacité permanente au coût énorme pour la famille et la société 1. La schizophrénie est acceptée comme un trouble du cerveau hétérogène avec étiologie indéterminée. La conceptualisation de la schizophrénie a évolué au cours du siècle dernier, depuis sa distinction de psychose affective. Le diagnostic repose sur la combinaison de l'apparition des signes cliniques typiques et l'observation longitudinale. Basé sur les caractéristiques cliniques, trois dimensions qui se chevauchent de la schizophrénie sont identifiés: positif, négatif, et désorganisés 2. 3. Ces dimensions ont une incidence significative sur le cours de la maladie: ceux présentant des symptômes négatifs ont plus pauvres réponse au traitement et bien sûr plus défavorable. Les symptômes négatifs sont particulièrement associés à divers troubles cognitifs qui peuvent conduire à la réponse au traitement médiocre. Bien que l'introduction de médicaments antipsychotiques il y a près d'un demi-siècle a été sans aucun doute un grand pas en avant dans le traitement de la schizophrénie 4, une grande proportion de patients ne parviennent pas à répondre de manière satisfaisante aux essais avec des médicaments antipsychotiques. Par exemple, une étude de 1400 personnes atteintes de schizophrénie de 52 sites divers à travers les États-Unis a révélé que seulement 14,5 participer à un emploi rémunéré, 12,9 rapport de travail dans des ateliers ou des programmes de réadaptation, et 72,6 rapporté aucun emploi 5. Au cours des 15 dernières années, plusieurs nouveaux médicaments appelés deuxième génération ou des antipsychotiques atypiques ont été introduits pour le traitement de la schizophrénie. Ces médicaments antipsychotiques de nouvelle génération ont montré sensiblement moins d'effets secondaires extrapyramidaux (Epse) que la première génération de médicaments antipsychotiques, qui sont la base du traitement dans les pays à faible revenu comme l'Ethiopie. Cependant, ces antipsychotiques de deuxième génération ne sont pas considérées comme cliniquement plus efficaces que les premiers neuroleptiques de génération 6 et sont associés à des effets secondaires métaboliques. La seule seconde génération de médicaments antipsychotiques qui a été montré pour être cliniquement plus efficaces et de réduire les taux d'hospitalisation est clozapine 7. 8. En outre, la charge des effets secondaires de la clozapine est élevée et clozapine ne sont pas disponibles dans de nombreux pays à faible revenu, y compris l'Ethiopie. Les données préliminaires indiquent que la minocycline, la tétracycline semi-synthétique sûre, peuvent avoir des propriétés neuroprotectrices et l'efficacité dans l'amélioration des symptômes négatifs de la schizophrénie. La minocycline peut être particulièrement pertinent dans les pays à faible revenu, où il a été émis l'hypothèse que les agents infectieux qui contribuent à la présentation de la schizophrénie peuvent être plus fréquents. Dans cette étude, nous cherchons à évaluer l'efficacité de la minocycline pour soulager les symptômes de la schizophrénie lorsqu'il est administré comme adjuvant à un traitement antipsychotique en cours. Minocycline: nature minocycline est un composé tetracycline avec une activité comme un antibiotique bactériostatique à large spectre. La minocycline est intrinsèquement plus actif contre les bactéries gram-positives que gram-negativemicro-organismes. Il est également efficace contre les micro-organismes tels que rickettisia, coxiellaburnetti, mycoplasmapneuomniae, espèces de chlamydia, les espèces de Legionella, Ureaplasma, certaines mycobactéries atypiques, et les espèces de Plasmodium. Il est également actif contre de nombreux spirochètes, y compris borrelia burgdorferi (maladie de lyme) et Treponema pallidum (syphilis). Minocycline inhibe la synthèse des protéines bactériennes en se liant aux bactéries 30s ribosome et d'empêcher l'accès des aminoacyl-ARNt (A) site accepteur sur l'ARNm-ribosome 9 complexe. Après une administration par voie orale, mincycline est presque complètement absorbé et a une demi-vie de 16 ans à 18 heures. Il peut donc être administré moins fréquemment et à des doses plus faibles. Fait important, contrairement à beaucoup d'autres tétracyclines, la nourriture (y compris les produits laitiers) ne pas interférer avec l'absorption de la minocycline. Il est significativement métabolisée par le foie et est récupéré à partir de l'urine et des matières fécales dans des quantités inférieures à celles d'autres tétracyclines. Le t 1/2 de minocycline est pas prolongée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La dose habituelle de minocycline est de 100 mg toutes les 12 h. La minocycline est un médicament bien toléré, bien que quelques-uns des effets secondaires généraux liés aux tétracyclines peut se produire. irritation gastro-intestinale peut se produire mais améliore lorsqu'il est administré avec de la nourriture. La toxicité hépatique se développe habituellement chez les patients recevant de grandes quantités par voie orale. La minocycline peut aggraver l'azotémie chez les patients atteints d'insuffisance rénale. décoloration Brown de dents peut également se produire si elle est donnée entre les âges de 2 mois et 5 ans. Le traitement avec de la tetracycline pendant la grossesse peut également être associée à la décoloration des dents chez l'enfant. Les patients prenant minocycline peuvent également éprouver une certaine toxicité vestibulaire, qui se manifeste par des vertiges, une ataxie, des nausées et des vomissements. Les symptômes surviennent peu après la dose initiale et disparaissent habituellement dans les 1 à 2 jours après la drogue cessation. Hypersensibilité se produit rarement. Minocycline pour les maladies neurodégénératives et la schizophrénie minocycline a une excellente pénétration de la barrière hémato-encéphalique et l'on pense à moduler les processus inflammatoires liés aux mécanismes physiopathologiques relatifs à l'apparition ou la progression des maladies neurodégénératives, la schizophrénie 10 et 11. Passant en revue les avantages potentiels de la minocycline dans les troubles mentaux et la schizophrénie, quatre voies, qui sont liés à la cause des troubles mentaux, ont été proposés 11. Le premier mécanisme est le calcium à médiation par excitotoxicité du glutamate. glutamate accrue modulé calcium intracellulaire a été liée à l'humeur et des troubles psychotiques, et la minocycline a été signalé pour réduire la neurotoxicité du glutamate induite dans des modèles animaux. Dans une étude, la minocycline atténue les changements de comportement suite à l'administration d'un antagoniste du NMDA chez les souris 12. Dans une autre étude, la minocycline a renversé les effets d'un antagoniste du NMDA chez les rats 13. Le second mécanisme mis en évidence concerne les propriétés antioxydantes de la minocycline. Minocylcine balaye directement les radicaux libres et empêche des molécules telles que la cyclo-oxygénase 2, induite par l'oxyde nitrique synthase et du nicotinamide-adénine-dinucléotide-phosphate oxydase. Le troisième mécanisme fait référence aux propriétés nuroprotective de la minocycline, par exemple, par les effets anti-apoptotiques caspase-indépendante, y compris une régulation positive du facteur anti-apoptotique Bcl-2 14. La quatrième voie concerne les propriétés anti-inflammatoires de la minocycline. Dans un mécanisme qui semble être distincte de ses propriétés anti-microbiennes, la minocycline a des propriétés anti-inflammatoires et 15 neuroprotectrices. Même si le rôle de microgilia dans le processus de neruo-inlammatory n'a pas été pleinement confirmé 16 l'activité anti-inflammatoire de la minocycline est attribuable en partie à sa capacité à réprime l'activation neuroimmunitaire / prolifération de la microglie ainsi que la libération subséquente de cytokines pro-inflammatoires telles que les interleukines IL-1 et IL-6 et le facteur de nécrose tumorale (TNF-a), des substances neurotoxiques tels que l'oxyde nitrique, ROS, et les chimiokines 14. En outre, l'activité cyoprotective d'autres médiateurs inflammatoires minocycline tels que le blocus de l'activité enzymatique de MAP kinases 38 (P38 MAPK) dont on pense à la médiation des réponses inflammatoires et la mort cellulaire 17. 18. La minocycline est également liée à l'inhibition de la caspase-1 et de la caspase-3, qui sont impliqués dans la production d'interleukine-1 et l'apoptose, respectivement 19. La minocycline est rapporté pour supprimer la libération des lipides et l'activité de métalloprotéases matricielles (MMPs), qui rompent la barrière hémato 19. La minocycline a également été constaté pour réduire la prostaglandine E2 (PGE2) la formation et inhibent la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) l'expression dans la microglie et murin Prostaglandine F2a (PGF2a) et la production de PGE2 induite par le LPS dans des cellules microgliales primaires de rat 11. La minocycline a également été signalé à avoir des effets antiviraux contre le VIH et les effets antiprotozoaires contre Toxoplasma gondii. Son utilisation chez les personnes atteintes de schizophrénie a été encouragé par ses effets dans des modèles de rongeurs de ce trouble. Des données préliminaires suggèrent également que la minocycline peut être utile chez les patients atteints de schizophrénie. Deux séries de rapports de cas ont été publiés, l'un comprenant deux patients atteints de schizophrénie 20 et l'autre, y compris trois patients avec apparition récente schizophrénie paranoïde aiguë 21. Une étude de 22 patients atteints de schizophrénie résistant au traitement, à l'aide de minocycline 150 mg / j pendant 4 semaines en ouvert, a rapporté une amélioration des symptômes positifs et négatifs 15. 22. Deux essais à double insu ont été effectuées. Dans une étude, 73 patients atteints de schizophrénie des auteurs ont rapporté une amélioration significative des symptômes négatifs mesurés en utilisant l'échelle d'évaluation des symptômes négatifs (SANS) et impression clinique globale (CGI) et une amélioration significative de certains tests de la fonction exécutive 24. Ces premiers résultats encouragent en outre la réplication. Tout d'abord, ces études sont de taille relativement petite. Deuxièmement, dans des pays comme l'Ethiopie où les options pour le traitement de la schizophrénie sont limitées, en identifiant une alternative sûre à la clozapine est important. À cet égard, la plupart des patients ont une exposition limitée aux médicaments psychotropes. Troisièmement, l'exposition à l'alcool et des substances est généralement considéré comme plus faible dans le cadre éthiopien. Enfin, compte tenu de notre hypothèse que les agents infectieux comme une cause de la schizophrénie peut être plus important dans les pays à faible revenu tels que l'Ethiopie, la minocycline peut se révéler plus utile. À cet égard, le procès permettra d'explorer l'étiologie de la schizophrénie. But de l'étude et les objectifs L'objectif général de l'étude est d'évaluer l'efficacité et la tolérabilité de minocycline comme médicament adjuvant pour les patients atteints de schizophrénie, qui ont échoué à répondre à un essai adéquat d'un médicament antipsychotique défini comme une dose équivalente à chlorpromazine d'au moins 200 mg par jour pendant un minimum de 4 semaines. Les objectifs spécifiques de l'étude sont de déterminer l'efficacité de la minocycline ajoutée sur un traitement standard de la schizophrénie dans l'amélioration des symptômes de la schizophrénie (tel que mesuré par PANSS), l'état clinique global, les symptômes négatifs de la schizophrénie, et le fonctionnement général et d'évaluer l'effet secondaire charge de la minocycline ci-dessus et au-delà des médicaments antipsychotiques standard. Hypothèses personnes en phase précoce ou la schizophrénie a récemment rechuté qui sont prescrits minocycline en plus de médicaments antipsychotiques norme montrera une plus grande réduction des symptômes (mesurée avec le PANSS) par rapport à ceux qui prennent des médicaments antipsychotiques standard seule. Méthodes de conception L'étude sera une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo de l'efficacité de l'adjuvant minocycline dans la réduction de la sévérité de la maladie dans la schizophrénie résistant au traitement, par rapport à un placebo. L'étude sera alimenté pour détecter un minimum de différence de cinq points dans PANSS ou une taille minimale de l'effet de 0,31. Réglage de l'étude et les participants Le procès vont recruter des patients des unités de Amanuel hôpital psychiatrique spéTadalistaé à Addis-Abeba et un hôpital général de Butajira, sud de l'Ethiopie patients hospitalisés et ambulatoires. hôpital Amanuel est la principale institution pour la prise en charge des personnes atteintes de maladie mentale grave. L'hôpital gère les services hospitaliers et ambulatoires. Au service ambulatoire plus de 150.000 personnes atteintes de troubles mentaux, la plupart avec une maladie mentale grave, sont vus chaque année. L'unité d'hospitalisation a environ 280 lits. L'analyse des données de l'unité d'hospitalisation indique que la plupart des patients ont été admis à la schizophrénie 25. Les changements récents dans la structure de service de l'hôpital reconnaissent. Ainsi la plupart des services cliniques est orientée vers la prestation de soins pour les patients atteints de schizophrénie. L'hôpital sert également de dépôt de la plupart des médicaments psychotropes. Par exemple, la pharmacie spéciale détient divers médicaments, y compris les antipsychotiques atypiques (rispéridone et l'olanzapine) pour ceux qui sont capables de payer pour leurs médicaments. Butajira accueille une grande étude de cohorte basée sur une population à la recherche à l'issue des troubles mentaux graves (schizophrénie, le trouble bipolaire et la dépression majeure) 26 28. L'étude, financée par le SMRI, est en cours depuis un peu plus de 10 ans. La plupart inclus dans la cohorte des personnes atteintes de schizophrénie. Plus de 200 personnes atteintes de schizophrénie sont actuellement suivis. Ceci est une cohorte bien caractérisée, avec l'information clinique, fonctionnelle et socio-démographiques détaillées. Participants Pour être admissibles, les participants potentiels doivent être soit une partie de l'étude Butajira mentionné ci-dessus ou de résider dans le bassin versant de l'étude en Butajira. Si recrutés de l'hôpital Amanuel, ils devraient être d'Addis-Abeba. Il en est ainsi que le succès de suivi peut être maximisée. Plus précisément, les individus consentants répondant à des critères d'entrée décrits ci-dessous seront recrutés successivement. La figure 1 illustre la procédure générale de recrutement. minocycline adjuvante versus placebo: un organigramme d'essai. Participant taille critères d'inclusion de l'échantillon Nous avons utilisé le programme Stata statistique, la version 11 (StataCorp 2009) pour calculer la taille de l'échantillon nécessaire. D'après une étude précédente 31, nous avons estimé les moyens moyenne (SD) d'une intervention active et le groupe placebo à 79 (16,3). En outre, nous avons supposé que la différence de cinq points entre l'intervention active et placebo sera cliniquement significative. Ceci est basé sur une étude précédente, qui a trouvé une différence statistiquement et cliniquement significative de cinq points sur la PANSS comparant clozapine et olanzapine 8. Avec un coefficient de corrélation de 0,7 et une variation moyenne de cinq points sur l'échelle PANSS en utilisant la méthode d'analyse de covariance (ANCOVA) à trois points de mesure, la puissance 90 et 95 de confiance, un total de 118 participants serait nécessaire. Réglage 20 perte, un total de 147 participants sera nécessaire. Nous proposons donc de recruter 150 participants (75 par bras). procédure de randomisation et de traitement allocation randomisation seront aveuglés au médecin traitant, les patients et les évaluateurs des résultats participants. Les comprimés pour chaque patient seront emballés à l'avance. Un système informatisé est utilisé pour générer une liste de randomisation. La randomisation doit être organisée de telle sorte que, entre chaque bloc de quatre personnes recrutées à l'étude, il y aura deux allocations au bras de minocycline et deux au bras placebo. Dans la liste de randomisation, étiquetés et enveloppes scellées seront préparés contenant des cartes avec l'allocation de traitement. L'ensemble applicable des enveloppes scellées sera remis au pharmacien supérieur désigné à l'hôpital ou à l'hôpital Amanuel Butajira pour les participants recrutés à Amanuel et Butajira, respectivement. Ceux-ci doivent être conservés dans un endroit sûr. Seul le pharmacien est autorisé à ouvrir les enveloppes. allocation de traitement sera de la responsabilité du pharmacien supérieur désigné. Les schémas de traitement Tous les participants poursuivront leur médicament antipsychotique, qui peut être ajustée selon les besoins au cours de la surveillance de suivi. L'intervention active, la minocycline, sera donné à une dose de 100 mg toutes les 12 heures. Le groupe de comparaison recevra un composé placebo inactif de couleur identique, la texture et le goût. Les traitements seront donnés pendant 12 semaines, ce qui est dans la plage de durée des essais préliminaires efficaces de minocycline thérapies complémentaires 15. 21 23. Le traitement habituel se poursuivra sous le médecin traitant. Résumé du recrutement et de suivi est représenté dans le diagramme de flux d'essai (figure 1). médicaments d'essai seront distribués sur une base de 4 semaines par le pharmacien principal. L'adhésion au traitement sera évaluée par rapport patient et le nombre de pilules. Pour aider à cela, les participants seront invités à revenir avec tous les paquets vides et à gauche sur les médicaments en venant pour leurs suivis qui coïncident avec des médicaments de réapprovisionnement. L'évaluation de l'efficacité du traitement Les principales évaluations, comme indiqué dans le tableau 1. sera effectué à quatre points de temps: au départ (avant le début du médicament à l'essai), la semaine 6, à la fin de l'intervention (semaine 12), et 4 semaines après intervention (semaine 16) afin d'évaluer si des changements ont été maintenus. Résumé des échelles de calendrier d'évaluation et de notation à utiliser des évaluations évaluations de référence L'évaluation diagnostique Nous allons utiliser les critères opérationnels pour la recherche (OPCRIT) 32 pour faire le diagnostic de la schizophrénie. Le OPCRIT est une liste de contrôle des critères opérationnels pour les troubles psychotiques et est conçu pour être utilisé avec un programme d'ordinateur. L'instrument utilise certains des styles de cotation des horaires pour l'évaluation clinique en neuropsychiatrie (SCAN) 33, mais est plus bref et plus simple à administrer. Il a établi la fiabilité et permet l'application de plusieurs critères diagnostiques 32. Le OPCRIT permet également le diagnostic de la toxicomanie co-morbide et trouble de la personnalité. Il dispose d'une liste de contrôle des symptômes, qui peuvent être soit imprimé (une version papier et un crayon) ou une version informatisée, qui forment ensemble le système de OPCRIT. La version papier sera administré dans une interview en face-à-face et les données seront ensuite transférées dans le programme informatique. La liste de contrôle est liée à de nombreuses définitions qui normalisent chaque élément pour être noté. Le SCAN a été utilisé en Ethiopie depuis de nombreuses années administrées par les résidents en psychiatrie et des psychiatres 27. 28. TS et AF ont été formés à l'application de la SCAN et ont une vaste expérience dans l'administration du SCAN. AF a l'expérience de l'utilisation du OPCRIT et a également fourni une formation à l'utilisation de l'outil. Le OPCRIT sera administré aux participants d'Addis-Abeba. Pour les participants de Butajira, OPCRIT seront administrés que pour ceux qui ne font pas partie de l'étude de cohorte en cours décrit ci-dessus. Les participants de la cohorte en cours ont de nombreuses données cliniques qui comprend le diagnostic SCAN et l'évaluation diagnostique supplémentaire est pas nécessaire. les données socio-démographiques et cliniques sélectionnés seront également recueillies. L'évaluation physique une évaluation physique (et neurologique) approfondie sera menée par des médecins qualifiés. Nous allons également effectuer un test de foie de fonction, test de la fonction rénale, la numération globulaire complète et des enquêtes qui peuvent être pertinents pour le participant. L'objectif principal de cette évaluation est de déterminer les facteurs qui peuvent empêcher l'utilisation de la minocycline. La gravité des symptômes d'évaluation PANSS 34 36 sera utilisé comme instrument d'évaluation principal. PANSS est un instrument semi-structuré 30-élément largement utilisé dans la recherche de la schizophrénie. Chaque élément est évalué sur une gravité continuum sept points (1 à 7) et est complété en utilisant toutes les informations disponibles: interview de participant, les informations de la famille, et les dossiers cliniques. Les scores fournissent plusieurs sous-domaines cliniques distincts mais trois sous-échelles ont été trouvés de manière plus cohérente: la sous-échelle positive syndrome, le syndrome de la sous-échelle négative, et la psychopathologie générale sous-échelle 37. On dit que ces sous-échelles pour être normalement distribués et indépendants les uns des autres, ils ont également été trouvés pour être robuste aux effets de l'humeur, la chronicité, les effets secondaires des médicaments et de la cognition 37. PANSS est aussi sensible et spécifique aux effets des médicaments à la fois les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie. L'autre avantage de la PANSS est la cohérence dans la notation des patients au fil du temps et de la maladie bien sûr 37. Il a été utilisé avec succès dans un procès en Ethiopie 31. Nous allons également utiliser le CGI comme une évaluation sommaire de l'état clinique du participant. Le CGI est l'un des outils d'évaluation les plus largement utilisés pour déterminer la gravité de la maladie globale et l'efficacité de l'intervention. L'instrument comporte trois éléments qui permettent d'évaluer la gravité des maladies. L'échelle est terminée entièrement basé sur le jugement clinique 37. La gravité actuelle de la maladie est évaluée sur un score de sept points allant de 1 (lorsque le patient est évalué ne pas avoir de maladie) à 7 (lorsque le patient est parmi les plus gravement malades). CGI permet également note de l'amélioration globale si l'amélioration est causée par des médicaments ou non. Encore une fois l'amélioration est évalué sur un seul élément de sept points, allant de 1 (très amélioré) à 7 (très bien pire). Le dernier élément du CGI aide taux d'efficacité globale du traitement en tant que facteur de la charge globale de l'effet secondaire d'un médicament. Lorsqu'il est administré de façon répétée, il peut évaluer la réponse au traitement 38 et a été utilisé dans de nombreuses études d'intervention dans la schizophrénie. Le CGI est sensible au changement et sa brièveté, l'utilité et l'appel au bon sens clinique 37 en fait une échelle de notation attrayante. Fonctionnement Nous allons administrer l'évaluation globale du fonctionnement (GAF) 29, une simple échelle de 100 points qui évalue à la fois le fonctionnement et la psychopathologie générale. L'échelle est divisée en intervalles de 10 points et l'évaluateur attribue une valeur numérique à l'état de fonctionnement du participant. La fonction cognitive Les éléments cognitifs de la PANSS sera utilisée pour évaluer l'impact de l'intervention sur la fonction cognitive. évaluation Suivi Le PANSS sera la principale mesure de résultats. Nous allons également utiliser le CGI et GAF. En plus des dates d'évaluation clés pour résultat principal (ligne de base, la semaine 6, et la semaine 12), les participants seront évalués toutes les 2 semaines pour surveiller les effets secondaires des médicaments. Cette évaluation sera effectuée par téléphone par une infirmière d'essai formé. Les participants seront invités à venir à l'hôpital s'il y a des indications d'effets secondaires sur l'appel téléphonique. Si la personne ne peut pas être atteint par téléphone, un agent de vulgarisation de la santé (agent de santé communautaire) dans le district visitera la maison des personnes pour vérifier. Pour faciliter ce processus, tous les participants seront liés aux agents de vulgarisation de la santé, qui seront également formés à parler aux patients ayant une maladie mentale et leurs familles. Afin de maximiser l'adhésion au suivi des évaluations, nous allons également mettre en œuvre des méthodes supplémentaires: (1) Pour les participants qui seront recrutés à partir de Butajira, nous utiliserons notre réseau existant de travailleurs sur le terrain et les agents de vulgarisation de la santé pour encourager le suivi. (2) Pour les patients d'être recrutés à partir d'Addis-Abeba: (a) nous n'inclure des personnes avec l'adresse claire et traçable. Par exemple, nous allons exclure les personnes vivant dans de nouvelles adresses. (B) Nous allons utiliser les agents de vulgarisation de la santé en milieu urbain. (3) Pour les deux sites, nous vous proposerons des cartes téléphoniques (Birr 15) d'encourager les contacts par les participants s'ils estimaient qu'il y avait un besoin clinique de le faire. Nous allons également appeler un jour avant leur suivi la date prévue du rendez-vous pour leur rappeler le rendez-vous. Le personnel faisant cela sera formé pour être courtois pour que les participants sont traités avec respect et également ne sont pas harcelés pour y assister. Les évaluateurs PANSS, CGI et GAF seront complétés soit par des infirmières psychiatriques, maîtres niveau praticiens en psychiatrie formés, ou résidents en psychiatrie ou des psychiatres en fonction de leur capacité à mener les évaluations de manière adéquate après la formation et une évaluation adéquate de la fiabilité inter-évaluateurs. Le OPCRIT sera administré par les résidents formés psychiatriques (au moins la deuxième année) ou des psychiatres qualifiés après la formation. L'évaluation physique sera effectué soit par les résidents psychiatriques ou les médecins généralistes. Le OPCRIT sera initialement validé contre le SCAN. Nous allons également évaluer la validité de l'évaluation par les infirmières et les résidents en psychiatrie, de tous les instruments principaux, contre les psychiatres supérieurs, ainsi que la fiabilité inter-évaluateurs des évaluations entre les différents professionnels. Résultat Résultat principal atteint la sévérité des symptômes moyenne à la semaine 12 (basé sur le score PANSS total) par rapport entre les bras de traitement mesurées sur des points de temps trois d'évaluation: à l'entrée (de base), la semaine 6, et à la fin de l'intervention à 12 semaines. Changement de résultats secondaire de la gravité des symptômes négatifs mesurés comme la différence du score PANSS entre l'entrée (de base) d'évaluation et de fin de l'intervention à 12 semaines. 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