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Januvia Monothérapie et thérapie combinée Januvia est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire et l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2. Voir les études cliniques (14). Restrictions importantes d'utilisation Januvia ne doivent pas être utilisés chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique, car il ne serait pas efficace dans ces milieux. Januvia n'a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. On ignore si les patients ayant des antécédents de pancréatite sont à un risque accru pour le développement de la pancréatite lors de l'utilisation de Januvia. Voir Mises en garde et Précautions (5.1). Januvia Dosage et administration recommandée Posologie La dose recommandée de Januvia est de 100 mg une fois par jour. Januvia peut être pris avec ou sans nourriture. Les patients présentant une insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine légère CrCl supérieure ou égale à 50 ml / min, ce qui correspond approximativement à taux sérique inférieur ou égal à 1,7 mg / dL créatinine chez les hommes et inférieure ou égale à 1,5 mg / dL chez les femmes), aucune adaptation posologique de Januvia est nécessaire. Pour les patients présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl supérieur ou égal à 30 et inférieur à 50 ml / min, ce qui correspond approximativement au taux sériques supérieurs à 1,7 creatinine une valeur inférieure ou égale à 3,0 mg / dl chez les hommes et supérieur à 1,5 à moins supérieure ou égale à 2,5 mg / dl chez les femmes), la dose de Januvia est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (CrCl inférieure à 30 mL / min, ce qui correspond approximativement à taux sérique de plus de 3,0 mg / dL chez les hommes et plus de 2,5 mg / dL chez les femmes créatinine) ou d'une maladie rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale, la dose de Januvia est de 25 mg une fois par jour. Januvia peut être administré sans tenir compte du moment de la dialyse. Parce qu'il ya un besoin d'ajustement posologique en fonction de la fonction rénale, l'évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l'initiation de Januvia et périodiquement par la suite. clairance de la créatinine peut être estimée à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Voir la Pharmacologie Clinique (12.3). Là ont post rapports d'aggravation de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale, dont certains ont été prescrit des doses inappropriées de sitagliptine. Utilisation concomitante avec un Secretagogue d'insuline (par exemple sulfonylurée) ou avec l'insuline Lorsque Januvia est utilisé en association avec une insuline sécrétagogue (par exemple sulfonylurée) ou avec l'insuline, une dose plus faible de l'sécrétagogue d'insuline ou de l'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie. Voir Mises en garde et Précautions (5.3). Formes posologiques et forces 100 mg comprimés sont, comprimés pelliculés ronds beige avec 277 sur un côté. 50 mg comprimés sont de couleur beige clair, comprimés ronds pelliculés avec 112 sur un côté. 25 mg comprimés sont, comprimés pelliculés ronds roses avec 221 sur un côté. Contre-Histoire d'une réaction d'hypersensibilité grave à la sitagliptine, comme l'anaphylaxie ou angioedème. Voir Mises en garde et Précautions (5.4) Effets indésirables (6.2). Mises en garde et précautions Pancréatite Il y a eu des rapports post-marketing de la pancréatite aiguë, y compris hémorragique fatale et non fatale ou pancréatite nécrosante, chez les patients prenant Januvia. Après l'initiation de Januvia, les patients devraient être observés attentivement les signes et les symptômes de la pancréatite. Si la pancréatite est suspectée, Januvia doit être interrompu immédiatement et de gestion approprié doit être instauré. On ignore si les patients ayant des antécédents de pancréatite sont à un risque accru pour le développement de la pancréatite lors de l'utilisation de Januvia. Renal évaluation Dépréciation de la fonction rénale est recommandée avant de lancer Januvia et périodiquement par la suite. Un ajustement de la posologie est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère et chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale. Voir Dosage et administration (2.2) Pharmacologie Clinique (12.3). La prudence devrait être utilisée pour faire en sorte que la dose correcte de Januvia est prescrit pour les patients avec modéré (clairance de la créatinine de 30 mL / min) de l'insuffisance rénale. Il y a eu des rapports post-marketing de l'aggravation de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, parfois nécessitant une dialyse. Un sous-ensemble de ces rapports concernaient des patients présentant une insuffisance rénale, dont certains ont été prescrit des doses inappropriées de sitagliptine. Un retour aux niveaux de référence de l'insuffisance rénale a été observée avec un traitement de soutien et de l'arrêt des agents potentiellement pathogènes. On peut envisager de réinitier prudemment Januvia si une autre étiologie est considérée comme susceptible d'avoir précipité l'aggravation aiguë de la fonction rénale. Januvia n'a pas été jugée néphrotoxique dans les études précliniques à des doses cliniquement pertinentes, ou dans les essais cliniques. Utiliser avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie Lorsque Januvia a été utilisé en combinaison avec une sulfonylurée ou avec l'insuline, des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie, l'incidence de l'hypoglycémie a été augmenté par rapport à celle d'un placebo en association avec une sulfonylurée ou avec l'insuline. Voir Effets indésirables (6.1). Par conséquent, une dose plus faible de sulfonylurée ou d'insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d'hypoglycémie. Voir Dosage et administration (2.3). Réactions d'hypersensibilité Là ont post rapports de réactions d'hypersensibilité graves chez les patients traités par Januvia. Ces réactions incluent anaphylaxie, angioedème, et les conditions de la peau exfoliative y compris le syndrome de Stevens-Johnson. Le début de ces réactions sont apparues dans les 3 premiers mois après le début du traitement par Januvia, certains cas apparaissant après la première dose. Si une réaction d'hypersensibilité est suspectée, arrêter Januvia, évaluer les autres causes possibles de l'événement, et instaurer un autre traitement pour le diabète. Voir Effets indésirables (6.2). Angioedema a également été rapportée avec d'autres peptidase-4 (dipeptidyl DPP-4) inhibiteurs. Faites preuve de prudence chez un patient ayant des antécédents d'angio-œdème avec un autre inhibiteur DPP-4, car on ne sait pas si ces patients seront prédisposés à angioedème avec Januvia. Grave et invalidante Arthralgie Il y a eu des rapports de pharmacovigilance arthralgie grave et invalidante chez les patients prenant des inhibiteurs de la DPP-4. Le délai d'apparition des symptômes après le début du traitement médicamenteux varie d'un jour à plusieurs années. Les patients ont connu un soulagement des symptômes à l'arrêt du médicament. Un sous-ensemble de patients ont connu une récurrence des symptômes lors du redémarrage du même médicament ou un autre inhibiteur DPP-4. Considérez DPP-4 inhibiteurs comme une cause possible pour les douleurs articulaires sévères et arrêter la drogue, le cas échéant. Résultats macrovasculaires Il n'y a eu aucune étude clinique établissant une preuve concluante de réduction de risque macrovasculaire avec Januvia ou tout autre médicament anti-diabétique. Les réactions indésirables les essais cliniques d'expérience Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Dans les études cliniques contrôlées à la fois comme monothérapie et la thérapie de combinaison avec la metformine, la pioglitazone ou rosiglitazone et la metformine, l'incidence globale des effets indésirables, l'hypoglycémie, et l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables cliniques avec Januvia étaient similaires au placebo. En combinaison avec le glimépiride, avec ou sans metformine, l'incidence globale des effets indésirables cliniques avec Januvia était plus élevé qu'avec le placebo, en partie liée à une incidence plus élevée d'hypoglycémie (voir tableau 3) l'incidence de l'abandon en raison d'effets indésirables cliniques a été similaire au placebo. Deux études en monothérapie contrôlées contre placebo, l'un des 18- et un de 24 semaines, ont inclus des patients traités par Januvia 100 mg par jour, Januvia 200 mg par jour, et le placebo. Cinq études de thérapie combinée add-on contrôlés par placebo ont également été menées: l'une avec la metformine un avec la pioglitazone une avec la metformine et la rosiglitazone un avec le glimépiride (avec ou sans metformine) et une avec l'insuline (avec ou sans metformine). Dans ces essais, les patients dont le contrôle glycémique insuffisant sur une dose stable de la thérapie de fond ont été randomisés pour ajouter sur le traitement par Januvia 100 mg par jour ou un placebo. Les effets indésirables, à l'exclusion d'hypoglycémie, a rapporté indépendamment de l'évaluation des investigateurs de la causalité dans 5 des patients traités par Januvia 100 mg par jour et plus fréquemment que chez les patients traités avec le placebo, sont présentés dans le tableau 1 pour les essais cliniques d'au moins 18 semaines la durée. L'incidence de l'hypoglycémie sont présentés dans le Tableau 3. Tableau 1: Études cliniques contrôlées par placebo de Januvia monothérapie ou sur la thérapie de combinaison avec Pioglitazone, Metformin rosiglitazone, ou glimépiride / - Metformin: Réactions indésirables (Hors Hypoglycémie) signalés dans 5 des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo, indépendamment de l'évaluation investigateur de causalité Nombre de patients () dans l'étude de 24 semaines de patients recevant Januvia comme add-on un traitement d'association avec la metformine, il n'y avait pas de réactions indésirables rapportés indépendamment de l'évaluation de l'investigateur de causalité dans 5 des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo. Dans l'étude de 24 semaines de patients recevant Januvia comme traitement adjuvant à l'insuline (avec ou sans metformine), il n'y avait pas de réactions indésirables rapportés indépendamment de l'évaluation des investigateurs de la causalité dans 5 des patients et plus fréquemment que chez les patients ayant reçu un placebo, à l'exception d'hypoglycémie (voir le tableau 3). Dans l'étude de Januvia comme add-on un traitement d'association avec la metformine et la rosiglitazone (tableau 1), jusqu'à la semaine 54, les effets indésirables rapportés indépendamment de l'évaluation des investigateurs de la causalité dans le groupe placebo, 6.2), rhinopharyngite (11.0, 9.3), œdème périphérique (8.3 , 5.2), et des maux de tête (5.5, 4.1). Dans une analyse groupée des deux études en monothérapie, l'add-on à l'étude de la metformine, et l'add-on à l'étude de la pioglitazone, l'incidence des effets indésirables gastro-intestinaux sélectionnés chez les patients traités avec JANUVIA était comme suit: douleurs abdominales (Januvia 100 mg, 2.3 placebo, 2.1), les nausées (1,4, 0,6) et la diarrhée (3.0, 2.3). Dans un, de 24 semaines, l'étude factorielle supplémentaire contrôlée par placebo de la thérapie initiale avec la sitagliptine en association avec la metformine, les effets indésirables rapportés (indépendamment de l'évaluation des investigateurs de la causalité) dans 5 des patients sont présentés dans le Tableau 2. Tableau 2: Initial Therapy avec la combinaison de sitagliptine et de metformine: Effets indésirables signalés (Indépendamment de l'évaluation Investigateur de causalité) dans 5 des patients recevant la thérapie de combinaison (et plus que chez les patients recevant metformine seule, sitagliptine seule et placebo) Nombre de patients () dans un 24- semaine étude de la thérapie initiale avec Januvia en association avec la pioglitazone, il n'y avait pas de réactions indésirables signalées (quelle que soit l'évaluation des investigateurs de la causalité) dans 5 des patients et plus fréquemment que chez les patients recevant la pioglitazone seule. Aucune modification cliniquement significative des signes vitaux ou de l'ECG (y compris l'intervalle QTc) ont été observés chez les patients traités par Januvia. Dans une analyse groupée de 19 essais cliniques en double aveugle comprenant des données de 10,246 patients randomisés pour recevoir la sitagliptine 100 mg / jour (N5429) ou correspondant (actif ou placebo) commande (N4817), l'incidence de la pancréatite aiguë était de 0,1 pour 100 patients - years dans chaque groupe (4 patients avec un événement dans 4708 années-patients pour la sitagliptine et 4 patients avec un événement dans 3942 années-patients pour le contrôle). Voir Mises en garde et Précautions (5.1). Dans toutes les études (N9), les effets indésirables d'hypoglycémie ont été basés sur tous les rapports d'hypoglycémie symptomatique. Une mesure simultanée de la glycémie n'a pas été nécessaire bien que la plupart (74) rapports d'hypoglycémie ont été accompagnés par une mesure de la glycémie de 70 mg / dL. Quand Januvia a été coadministré avec une sulfonylurée ou avec l'insuline, le pourcentage de patients avec au moins un effet indésirable de l'hypoglycémie a été plus élevée que dans le groupe placebo correspondant (tableau 3). Tableau 3: Incidence et taux de Hypoglycémie dans placebo études cliniques contrôlées lorsque Januvia a été utilisé comme Add On-thérapie à glimépiride (avec ou sans metformine) ou l'insuline (avec ou sans metformine), Indépendamment de l'évaluation Investigateur de Causalité Add-On pour glimépiride (/ - Metformin) (24 semaines) dans une analyse groupée des deux études en monothérapie, l'add-on à l'étude de la metformine, et l'add-on à l'étude de la pioglitazone, l'incidence globale des effets indésirables d'hypoglycémie était de 1,2 chez les patients traités avec Januvia 100 mg et 0,9 chez les patients traités avec le placebo. Dans l'étude de Januvia comme add-on un traitement d'association avec la metformine et la rosiglitazone, l'incidence globale de l'hypoglycémie était de 2,2 chez les patients recevant add-on Januvia et 0,0 chez les patients recevant add-on placebo jusqu'à la semaine 18. Par semaine 54, l'incidence globale d'hypoglycémie était de 3,9 chez les patients recevant add-on Januvia et 1,0 chez les patients recevant le placebo add-on. En 24 semaines, l'étude factorielle contrôlée par placebo de la thérapie initiale avec Januvia en association avec la metformine, l'incidence de l'hypoglycémie était de 0,6 chez les patients ayant reçu un placebo, 0,6 chez les patients recevant Januvia seul, 0,8 chez les patients recevant la metformine seule, et 1,6 chez les patients étant donné Januvia en association avec la metformine. Dans l'étude de Januvia comme traitement initial avec la pioglitazone, un patient prenant Januvia a connu un épisode sévère d'hypoglycémie. Il n'y avait pas d'épisodes d'hypoglycémie graves rapportés dans d'autres études, sauf dans l'étude portant sur l'administration concomitante avec l'insuline. Au cours des études cliniques, l'incidence des effets indésirables de laboratoire était similaire chez les patients traités par Januvia 100 mg par rapport aux patients traités par placebo. Une petite augmentation de numération des globules blancs du sang (WBC) a été observée en raison d'une augmentation des neutrophiles. Cette augmentation de la WBC (d'environ 200 cellules / microlitre versus placebo, dans quatre études cliniques contrôlées versus placebo mis en commun, avec une numération leucocytaire initiale moyenne d'environ 6600 cellules / microlitre) est pas considérée comme cliniquement pertinente. Dans une étude de 12 semaines de 91 patients atteints d'insuffisance rénale chronique, 37 patients présentant une insuffisance rénale modérée ont été randomisés pour Januvia 50 mg par jour, tandis que 14 patients avec la même ampleur de l'insuffisance rénale ont été randomisés au placebo. Moyenne (SE) augmente de la créatinine sérique ont été observées chez des patients traités par Januvia 0,12 mg / dL (0,04) et chez les patients traités par placebo 0,07 mg / dL (0,07). La signification clinique de cette augmentation ajoutée dans la créatinine sérique par rapport au placebo est pas connue. Expérience post-commerTadalistaation des effets indésirables supplémentaires ont été identifiées pendant l'utilisation de post-approbation de Januvia en monothérapie et / ou en combinaison avec d'autres agents anti-hyperglycémiques. Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est généralement pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Des réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie, angioedème, éruption cutanée, urticaire, vascularite cutanée, et les conditions de la peau exfoliative y compris le syndrome de Stevens-Johnson voir Mises en garde et précautions élévations (5.4) des enzymes hépatiques pancréatite aiguë, y compris hémorragique fatale et non fatale et pancréatite nécrosante voir Indications et utilisation (1.2) Mises en garde et Précautions (5.1) aggravation de la fonction rénale, y compris insuffisance rénale aiguë (parfois nécessitant une dialyse) voir Mises en garde et Précautions (5.2) grave et invalidante arthralgie voir Mises en garde et précautions (5.5) constipation douleur vomissements maux de tête myalgie à l'extrémité arrière prurits de la douleur . Interactions médicamenteuses Digoxine Il y avait une légère augmentation de l'aire sous la courbe (AUC, 11) et la concentration moyenne de médicament maximale (C max. 18) de la digoxine avec le coadministration de 100 mg de sitagliptine pendant 10 jours. Les patients recevant de la digoxine doivent être surveillés de manière appropriée. Aucun ajustement posologique de la digoxine ou de Januvia est recommandé. UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES Grossesse Catégorie B: Les études de reproduction ont été effectuées chez le rat et le lapin. Doses de sitagliptine jusqu'à 125 mg / kg (environ 12 fois l'exposition humaine à la dose maximale recommandée chez l'homme) n'a pas porté atteinte à la fertilité ou nuire au fœtus. Il y a, cependant, aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, ce médicament devrait être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité. Merck Sharp Co. Inc. tient un registre pour suivre les résultats de la grossesse des femmes exposées à Januvia pendant la grossesse. les fournisseurs de soins de santé sont invités à signaler toute exposition prénatale à Januvia en appelant le registre des grossesses au 1-800-986-8999. La sitagliptine administrée à des rats femelles enceintes et les lapins de jour de gestation 6 à 20 (organogenèse) n'a pas été tératogène à des doses orales allant jusqu'à 250 mg / kg (rats) et 125 mg / kg (lapins), soit environ 30 et 20 fois humain l'exposition à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) de 100 mg / jour sur la base de comparaisons AUC. Des doses plus élevées ont augmenté l'incidence des malformations costales chez la progéniture à 1000 mg / kg, soit environ 100 fois l'exposition humaine au MRHD. La sitagliptine administrée à des rats femelles du jour de gestation 6 au jour de lactation 21 diminution du poids corporel chez la progéniture mâle et femelle à 1000 mg / kg. Aucune toxicité fonctionnelle ou comportementale a été observée chez la progéniture des rats. Le transfert placentaire de la sitagliptine administrée à des rates gravides a été d'environ 45 à 2 heures et 80 à 24 heures post-dose. Le transfert placentaire de la sitagliptine administrée aux lapins enceintes était d'environ 66 à 2 heures et 30 à 24 heures. Allaitement La sitagliptine est sécrétée dans le lait des rates allaitantes à un lait au rapport de plasma de 4: 1. On ne sait pas si la sitagliptine est excrétée dans le lait maternel. Parce que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain, la prudence devrait être exercée quand Januvia est administré à une femme infirmière. Enfants L'innocuité et l'efficacité de Januvia chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans n'a pas été établie. Utilisation gériatrique Du nombre total de sujets (N3884) dans les études de sécurité et d'efficacité cliniques pré-homologation de Januvia, 725 patients étaient âgés de 65 ans et plus, alors que 61 patients étaient de 75 ans et plus. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de 65 ans et plus et les sujets plus jeunes. Bien que cela et autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés ne peuvent pas être exclues. Ce médicament est connu pour être essentiellement excrété par le rein. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale diminuée, il faut prendre soin dans le choix de la dose chez les personnes âgées, et il peut être utile pour évaluer la fonction rénale chez ces patients avant d'initier le dosage et périodiquement voir par la suite Dosage et administration (2.2) clinique Pharmacologie (12,3). Surdosage Au cours des essais cliniques contrôlés chez des sujets sains, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg de Januvia ont été administrés. augmentations moyennes maximales de QTc de 8,0 msec ont été observés dans une étude à une dose de 800 mg de Januvia, un effet qui est pas considérée comme cliniquement importante voir la Pharmacologie Clinique (12.2) signifie. Il n'y a pas d'expérience avec des doses supérieures à 800 mg dans les études cliniques. Dans I études à doses multiples de phase, il n'y avait pas de réactions cliniques indésirables liés à la dose observés avec Januvia avec des doses allant jusqu'à 600 mg par jour pour des périodes allant jusqu'à 10 jours et 400 mg par jour pour un maximum de 28 jours. En cas de surdosage, il est raisonnable d'employer les mesures de soutien habituelles, par exemple retirer le matériau non absorbé par le tractus gastro-intestinal, surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et institut thérapie de soutien comme dicté par les patients de l'état clinique. Sitagliptine est peu dialysable. Dans les études cliniques, environ 13,5 de la dose a été éliminée au cours d'une séance d'hémodialyse de 3 à 4 heures. hémodialyse prolongée peut être envisagée si cliniquement approprié. On ne sait pas si la sitagliptine est dialysable par dialyse péritonéale. Januvia description Januvia comprimés contiennent du phosphate de sitagliptine, un inhibiteur actif par voie orale de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) enzyme. phosphate de sitagliptine monohydraté est décrit chimiquement comme 7- (3 R) - 3 - amino - 1 - oxo - 4 - (2,4,5 - trifluorophényl) butyl - 5,6,7,8 - tétrahydro - 3 - (trifluorométhyl) - 1,2,4 - triazolo4,3 - un phosphate de pyrazine (1: 1) monohydraté. La formule empirique est C 16 H 15 F 6 N 5 O 2 OH, et le poids moléculaire est de 523,32. La formule structurelle est: phosphate de sitagliptine monohydraté est un blanc à blanc cassé, poudre cristalline non hygroscopique. Il est soluble dans l'eau et le N, N-diméthylformamide légèrement soluble dans le methanol très légèrement soluble dans l'éthanol, l'acétone et l'acétonitrile et insoluble dans l'isopropanol et l'acétate d'isopropyle. Chaque comprimé pelliculé de Januvia contient 32.13, 64.25, ou 128,5 mg de phosphate de sitagliptine monohydraté, ce qui équivaut à 25, 50 ou 100 mg, respectivement, de la base libre et les ingrédients inactifs suivants: cellulose microcristalline, anhydre phosphate de calcium dibasique , croscarmellose sodique, stéarate de magnésium et le stéarylfumarate de sodium. En outre, le revêtement en film contient les ingrédients inactifs suivants: alcool polyvinylique, le polyéthylène glycol, le talc, le dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune. Januvia - Pharmacologie clinique Mécanisme d'action La sitagliptine est un inhibiteur de la DPP-4, qui est censé exercer ses actions chez les patients atteints de diabète de type 2 en ralentissant l'inactivation des hormones incrétines. Les concentrations des hormones actives intactes sont augmentées par Januvia, ce qui augmente et prolonge l'action de ces hormones. incrétines, y compris glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et du glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont libérées par l'intestin, tout au long de la journée, et les niveaux sont augmentés en réponse à un repas. Ces hormones sont rapidement inactivés par l'enzyme DPP-4. Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque les concentrations sanguines de glucose est normale ou élevée, le GLP-1 et GIP augmentent la synthèse de l'insuline et la libération des cellules bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire impliquant l'AMP cyclique. GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréas, conduisant à une réduction de la production hépatique de glucose. En augmentant et en prolongeant les niveaux incrétines actives, Januvia augmente la libération d'insuline et diminue les taux de glucagon dans la circulation d'une manière glucose-dépendante. Sitagliptine montre une sélectivité pour la DPP-4, et ne pas inhiber la DPP-8 et DPP-9 une activité in vitro à des concentrations proches de celles des doses thérapeutiques. Pharmacodynamie Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de Januvia a conduit à l'inhibition de la DPP-4 activité enzymatique pour une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose ou d'un repas, ce DPP-4 inhibition a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des taux circulants de GLP-1 actif et du GIP, une diminution des concentrations de glucagon, et a augmenté la réactivité de la libération d'insuline au glucose, ce qui entraîne plus élevés C-peptide et d'insuline concentrations. L'augmentation de l'insuline avec la diminution de glucagon était associé à des concentrations de glucose à jeun inférieurs et réduit l'excursion de glucose après une charge de glucose par voie orale ou d'un repas. Dans une étude de deux jours chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté actives GLP-1 concentrations, alors que la metformine seule a augmenté les concentrations de GLP-1 active et totale à des degrés similaires. L'administration concomitante de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur actifs GLP-1 concentrations. Sitagliptin, mais pas la metformine, une augmentation des concentrations actives GIP. On ne sait pas comment ces résultats se rapportent à des changements dans le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2. Dans les études avec des sujets sains, Januvia n'a pas abaisser la glycémie ou provoquer une hypoglycémie. Dans une étude randomisée contrôlée par placebo croisé, 79 sujets sains ont reçu une dose orale unique de Januvia 100 mg, Januvia 800 mg (8 fois la dose recommandée), et le placebo. À la dose recommandée de 100 mg, on n'a observé aucun effet sur l'intervalle QTc obtenu à la concentration plasmatique maximale, ou à tout autre moment au cours de l'étude. Suite à la dose de 800 mg, l'augmentation maximale de la variation moyenne placebo corrigé dans QTc de base a été observée à 3 heures après l'administration et était 8.0 msec. Cette augmentation est pas considérée comme cliniquement significative. A la dose de 800 mg, les concentrations plasmatiques maximales ont été sitagliptine environ 11 fois plus élevées que les concentrations maximales suivantes une dose de 100 mg. Chez les patients atteints de diabète de type 2 administré Januvia 100 mg (N81) ou Januvia 200 mg (N63) tous les jours, il n'y a eu aucun changement significatif de l'intervalle QTc à partir des données de l'ECG obtenus au moment de la concentration plasmatique maximale attendue. Pharmacocinétique La pharmacocinétique de la sitagliptine a été caractérisée largement chez des sujets sains et des patients atteints de diabète de type 2. Après administration orale d'une dose de 100 mg à des sujets sains, la sitagliptine a été rapidement absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales (médiane T max) se produisant 1 à 4 heures après l'administration. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté de façon proportionnelle à la dose. Suite à une dose de 100 mg par voie orale unique à des volontaires sains, la moyenne de l'ASC plasmatique de la sitagliptine était 8.52 h, C max était de 950 nM, et la demi-vie terminale apparente (t 1/2) était de 12,4 heures. L'ASC plasmatique de la sitagliptine a augmenté d'environ 14 100 doses suivantes mg à l'état d'équilibre par rapport à la première dose. Les coefficients intra-sujet et inter-sujets de variation pour la sitagliptine AUC étaient de petite taille (5,8 et 15,1). La pharmacocinétique de la sitagliptine était généralement similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2. La biodisponibilité absolue de la sitagliptine est d'environ 87. Parce que la coadministration d'un repas riche en graisses et de Januvia n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique, Januvia peut être administré avec ou sans nourriture. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre après une seule dose intraveineuse de 100 mg de sitagliptine à des sujets sains est d'environ 198 litres. La fraction de la sitagliptine réversiblement lié aux protéines plasmatiques est faible (38). Environ 79 de la sitagliptine est excrétée inchangée dans l'urine avec le métabolisme étant une voie mineure d'élimination. Suite à une dose orale de 14 Csitagliptin, environ 16 de la radioactivité a été excrétée sous forme de métabolites de la sitagliptine. Six métabolites ont été détectés à des niveaux de traces et ne sont pas censés contribuer à la DPP-4 plasmatique activité inhibitrice de la sitagliptine. Les études in vitro ont indiqué que la principale enzyme responsable du métabolisme limité de la sitagliptine était le CYP3A4 avec une contribution du CYP2C8. Après administration d'une dose orale Csitagliptin 14 sujets sains, environ 100 de la radioactivité administrée a été éliminée dans les fèces (13) ou de l'urine (87) dans une semaine de dosage. Le terminal apparent t 1/2 après une dose orale de 100 mg de sitagliptine était d'environ 12,4 heures et la clairance rénale est d'environ 350 ml / min. L'élimination de la sitagliptine se produit principalement par excrétion rénale et implique la sécrétion tubulaire active. La sitagliptine est un substrat pour anion organique humain transporteur-3 (hOAT-3), qui peut être impliqué dans l'élimination rénale de la sitagliptine. La pertinence clinique de hOAT-3 dans le transport de la sitagliptine n'a pas été établie. La sitagliptine est également un substrat de la glycoprotéine P, qui peut également être impliqué dans la médiation de l'élimination rénale de la sitagliptine. Cependant, la cyclosporine, un inhibiteur de la glycoprotéine P, n'a pas réduit la clairance rénale de la sitagliptine. Une dose unique, étude ouverte a été menée afin d'évaluer la pharmacocinétique de Januvia (dose de 50 mg) chez des patients avec des degrés d'insuffisance rénale chronique variant par rapport aux sujets témoins sains normaux. L'étude a inclus des patients présentant une insuffisance rénale classés sur la base de la clairance de la créatinine comme légère (50 à l'heure créatinine urinaire mesures de clairance ou estimée de la créatinine sérique en fonction de la formule de Cockcroft-Gault: ClCr 140 - âge (années) x poids (kg) 72 x créatinine sérique (mg / dL) par rapport à des sujets témoins sains normaux, une participation d'environ 1,1 à 1,6 fois augmentation de l'ASC plasmatique de la sitagliptine a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. en raison des augmentations de cette ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes, ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère est pas nécessaire. l'ASC plasmatique de la sitagliptine ont augmenté d'environ 2 fois et 4 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale sous hémodialyse, respectivement. sitagliptine était modestement éliminé par hémodialyse (13,5 sur une session de 3 à 4 heures d'hémodialyse à partir de 4 heures après l'administration). pour atteindre des concentrations plasmatiques de sitagliptine semblables à ceux des patients ayant une fonction rénale normale, des doses plus faibles sont recommandées chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère , ainsi que dans l'IRT patients nécessitant une dialyse. Voir Dosage et administration (2.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh 7-9), l'ASC moyenne et la Cmax de la sitagliptine a augmenté d'environ 21 et 13, respectivement, par rapport aux témoins sains appariés suivant l'administration d'une dose unique de 100 mg de Januvia. Ces différences ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique de Januvia est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'y a pas d'expérience clinique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh 9). Indice de masse corporelle (IMC) Aucune modification de posologie est nécessaire en fonction de l'IMC. Indice de masse corporelle n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite de la phase I des données pharmacocinétiques et sur une analyse pharmacocinétique de population de phase I et de données de phase II. Aucun ajustement posologique est nécessaire en fonction du sexe. Sexe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite de la phase I des données pharmacocinétiques et sur une analyse pharmacocinétique de population de phase I et de données de phase II. Aucun ajustement posologique est nécessaire en fonction de l'âge uniquement. Lorsque les effets de l'âge sur la fonction rénale sont pris en compte, l'âge seul n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population. Les sujets âgés (65 à 80 ans) présentaient des concentrations plasmatiques plus élevées d'environ 19 de la sitagliptine par rapport aux sujets plus jeunes. Les études caractérisant la pharmacocinétique de la sitagliptine chez les patients pédiatriques n'a été réalisée. Aucun ajustement posologique est nécessaire en fonction de la race. Race n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la sitagliptine sur la base d'une analyse composite des données pharmacocinétiques disponibles, y compris les sujets des groupes raciaux blancs, hispaniques, noirs, asiatiques et autres. Dans l'évaluation in vitro de Interactions médicamenteuses La sitagliptine est pas un inhibiteur du CYP isoenzymes CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ou 2B6, et ne constitue pas un inducteur du CYP3A4. Sitagliptine est un substrat de la p-glycoprotéine, mais ne pas inhiber la glycoprotéine P à médiation par le transport de digoxine. Sur la base de ces résultats, la sitagliptine est peu probable de causer des interactions avec d'autres médicaments qui utilisent ces voies. La sitagliptine est pas fortement lié aux protéines plasmatiques. Par conséquent, la propension de sitagliptine à être impliqué dans les interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par déplacement de liaison des protéines plasmatiques est très faible. Dans l'évaluation in vivo de Interactions médicamenteuses Effets de la sitagliptine sur d'autres médicaments Dans les études cliniques, comme décrit ci-dessous, la sitagliptine n'a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la metformine, le glyburide, de la simvastatine, de la rosiglitazone, de la warfarine ou des contraceptifs oraux, fournissant des preuves in vivo d'une faible propension thérapie de combinaison initiale ou le maintien de la thérapie de combinaison peuvent ne pas convenir à tous les patients. Voir USP pièce à température contrôlée.
